原代CD4+ T细胞全基因组筛选，系统性发现宿主抗HIV新机制

人类免疫缺陷病毒（HIV）作为一种依赖宿主细胞机制进行复制的病毒，其感染过程离不开宿主因子的参与。这些宿主因子大致分为两类：一类是促病毒因子，即被病毒“劫持”以促进自身复制的蛋白质；另一类是抗病毒因子，即宿主用来抵御病毒入侵的“防御武器”。

人类CD4+ T细胞是HIV攻击的主要靶细胞。因此，在这些原代细胞中系统性识别调控HIV感染的宿主因子，对于理解病毒致病机制和开发新型治疗策略至关重要。然而，由于在原代T细胞中进行体外感染和规模化基因操作的技术瓶颈，此前一直无法在全基因组水平上对HIV的宿主因子进行无偏倚筛选。

2026年4月20日，加州大学旧金山分校Alexander Marson团队在《Cell》杂志上发表了一项研究 Systematic Discovery of Pro- and Anti-HIV Host Factors in Primary Human CD4+ T Cells。研究人员采用正交的全基因组CRISPR激活（CRISPRa）和CRISPR敲除（CRISPRn）筛选技术，直接在原代人CD4+ T细胞中系统性地发现了促进和抑制HIV感染的宿主因子。

研究发现，当PI16在CD4+ T细胞中过表达时，它能与CD4分子及参与病毒融合的多种宿主因子发生物理相互作用，从而高效抑制HIV病毒的进入。PPID是亲环素A（CypA，即PPIA）的一个同源物。CypA是一个经典的前病毒因子，它能与HIV-1的衣壳蛋白结合，帮助病毒核心逃脱宿主的限制因子TRIM5α的识别，并调控其进入细胞核的动力学。

新发现的PPID同样能结合HIV衣壳，但其效果与CypA完全相反。它通过阻断病毒核心的核输入来强效抑制HIV感染。为了探究这一功能转换的奥秘，研究人员进行了结构建模、进化分析和靶向诱变。他们发现，PPID的抗病毒功能依赖于其C末端的TPR基序。这些TPR基序足以将CypA“改造”成一个抗病毒因子。此外，PPID的TPR结构域中一个与线粒体外膜转位酶TOM70相互作用的位点，对于其限制HIV的功能也至关重要，提示TOM70的招募可能是PPID发挥抗病毒功能所必需的。

研究人员还发现，非人灵长类动物PPID同源物上的特定氨基酸替换，能够进一步增强其抗病毒活性。这一发现为通过进化指导的蛋白质工程来设计更强大的抗HIV蛋白提供了理论基础。

这项发表在《Cell》上的研究，通过技术创新成功攻克了在原代T细胞中进行全基因组筛选的难题，绘制了首张全面的、在生理相关细胞模型中HIV与宿主因子相互作用的功能图谱。发现了PPID作为亲环素家族中一个“叛变”的抗病毒因子，不仅揭示了HIV核输入调控的一个全新层面，也为抗病毒药物研发提供了新靶点。

原文链接： https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00382-X