《自然医学》：训练免疫系统控制艾滋病毒

“这种疗法的一大问题是并非所有患者都有反应，也并非所有患者都能取得良好疗效，我们现在正在寻找提高疗效的方法。目前的研究提供了一些线索——我们现在可以对这些线索进行验证。”

目前尚无治愈艾滋病的方法。尽管科学家在控制艾滋病感染方面取得了显著进展，但患者仍需终身每日服用抗逆转录病毒药物。 由洛克菲勒大学、伦敦帝国理工学院和牛津大学（RIO）牵头的一项临床试验结果 提出了一种新的治疗策略，表明只需注射一到两剂广谱中和抗体（bNAbs）即可长期抑制病毒，使其在数月甚至数年内保持在检测不到的水平。

RIO试验的数据揭示了所使用的广谱中和抗体（bNAbs）如何控制病毒，其经验或可为艾滋病治疗提供借鉴。 发表在 《自然医学》杂志上的一篇论文指出，研究人员发现，体内已存在针对艾滋病毒的中和抗体的参与者能够更好地控制病毒，这表明患者的自然免疫反应可以与bNAbs协同作用。此外，bNAbs似乎还加速了完整病毒库（即处于休眠状态的艾滋病毒，一旦停止治疗，这些病毒库可能重新引发感染）的减少。

“这些抗体似乎在教会免疫系统如何控制艾滋病毒，” 分子免疫学实验室主任 米歇尔·努森茨威格说。“这就像参与者自身的免疫活性起到了与抗体协同作用的第二个组成部分。广谱中和抗体和天然免疫反应似乎共同作用，将病毒彻底消灭。”

广谱中和抗体（bNAbs）

抗逆转录病毒疗法（ART）将艾滋病从绝症转变为可控的慢性疾病。但它并非治愈方法。ART无法清除潜伏在长寿免疫细胞中的病毒，这些细胞构成了一个潜在的病毒库，随时可能引发新的感染。虽然病毒库中的大部分HIV病毒都已失效，但仍有一小部分完整的病毒终生潜伏——持续数十年，因此需要终身每日接受治疗。

广谱中和抗体的发现和研发为攻击病毒库提供了新的契机，从而使治愈艾滋病的希望重燃。由盖茨基金会和 洛克菲勒大学斯塔夫罗斯·尼亚科斯传染病研究所资助的RIO试验，将68名艾滋病病毒感染男性随机分为两组，一组接受两种长效广谱中和抗体（bNAb）治疗，另一组接受安慰剂治疗。在接受治疗前，所有受试者均暂停了自感染以来每日服用的抗逆转录病毒疗法（ART），并接受严密监测。初步结果表明，单次给药即可使大多数受试者在长达20周的时间内保持病毒载量低于检测限，无需每日服用ART。病毒载量持续抑制的受试者可以选择在20周后接受第二剂bNAb。这些受试者中有一半在48周时仍保持病毒载量低于检测限，三分之一在72周时仍保持病毒载量低于检测限。

但病毒载量检测不到并非控制住病毒的唯一标志。在接受广谱中和抗体治疗后最终病毒载量可检测到的29名参与者中，38%出现了一种独特的“病毒血症波动”模式，即HIV病毒载量在低水平下反复波动，但始终未达到试验中重新开始抗逆转录病毒治疗的标准。这种模式持续长达58周。

研究结果令人瞩目，部分原因是它们表明，广谱中和抗体（bNAbs）——在某些情况下，这些抗体早已离开人体——训练了免疫系统控制HIV病毒。“我们有一位参与者已经接受了160周的治疗，至今已超过三年，”努森茨威格实验室的博士后研究员马西利奥·富马加利说，“经过这么长时间，他体内肯定不再有bNAbs了。它们已经被清除干净了。然而，他仍然不需要接受抗逆转录病毒治疗（ART）。”

实验室的清晰度

有了这些临床结果，努森茨威格和他的同事们回到实验室，以便更好地理解这些令人鼓舞的结果。潜伏病毒库发生了什么变化？为什么有些参与者能够比其他人更长时间地控制艾滋病毒？

为了解答这些问题，研究团队分析了RIO试验期间采集的血液样本，检测了病毒库以及一些在治疗后出现的病毒。基因检测使他们能够区分完整的、可能具有传染性的HIV病毒和数量远超后者的缺陷病毒拷贝，而测序则揭示了反弹病毒如何对广谱中和抗体（bNAb）和受试者自身抗体做出反应。他们发现，反弹病毒很少与血液中占主导地位的完整前病毒相匹配，这表明它们可能来源于未取样的组织或深度休眠的病毒。虽然病毒库的初始大小并不能预测受试者停止抗逆转录病毒治疗（ART）的时间，但研究发现，在接受bNAb治疗后，完整前病毒的半衰期估计仅为36周，而ART治疗期间的半衰期则为4至7年。

然而，最令人惊讶且可能影响深远的发现是，长期控制病毒载量的参与者更有可能自身拥有针对HIV的中和抗体——通常认为天然抗体提供的保护作用有限，因为病毒很容易逃避这些抗体的攻击。拥有这些自身抗体的参与者平均在108周后才重新开始抗逆转录病毒治疗（ART），而没有这些抗体的参与者平均仅在27.5周后才重新开始ART。

进一步分析表明，当接受广谱中和抗体（bNAbs）治疗的参与者体内HIV病毒最终反弹时，病毒通常会对两种治疗性抗体中的一种（10-1074-LS）产生耐药性，而对另一种（3BNC117-LS）仍然敏感。换句话说，病毒反弹似乎始于3BNC117-LS水平过低，导致10-1074-LS只能孤军奋战之时。

努森茨威格将这套系统比作三轮车：两种输注的广谱中和抗体（bNAbs）提供两个轮子，而患者自身的抗体则提供第三个稳定的轮子。大多数参与者缺乏这第三个轮子，因此当其中一种治疗性抗体失效时，他们就变得脆弱不堪。

“这令人惊讶，我们发现患者自身的免疫系统才是维持平衡的关键，因为长期以来人们都清楚，单靠自身免疫反应是无法控制任何事情的，”努森茨威格解释说。

综合来看，这些研究结果表明，广谱中和抗体（bNAbs）的作用可能不仅限于暂时抑制HIV病毒。通过与患者自身的免疫反应协同作用，它们或许能够延长病毒控制期，同时加速完整病毒库的消退。“接下来，我们希望观察这些细胞在治疗前后产生的物质，以及它们在抗体治疗期间对抗病毒的能力是否真的有所提高，”Fumagalli说道。

研究结果也为改进广谱中和抗体（bNAb）疗法指明了方向。疫苗接种可以先训练患者自身产生抗体，在给予治疗性bNAb之前，先提供“第三道防线”。“这种疗法的一大问题是并非所有患者都有反应，也并非所有患者都能取得良好疗效，”努森茨威格说道，“我们现在正在寻找提高疗效的方法。目前的研究提供了一些线索——我们现在可以对这些线索进行验证。”

参考文献

Broadly neutralizing antibodies in adult males living with HIV unde