多受体靶向噬菌体鸡尾酒有效降低雏鸡肠道沙门氏菌定植并重塑盲肠微生态

肠炎沙门氏菌食源性危害持续攀升------抗生素滥用困境与噬菌体替代策略的兴起

肠炎沙门氏菌（Salmonella enterica serovar Enteritidis）是全球食源性疾病的主要病原体之一，频繁通过受污染的禽肉、蛋及蛋制品引发公众健康危机，同时对养禽业造成严重经济损失。据估计，全球每年由沙门氏菌导致的感染高达2亿至10亿例，引发9,300万例胃肠炎及15.5万例死亡，占全部食源性疾病的85%。长期以来，抗生素在畜禽养殖中的过度使用和滥用催生了大量多重耐药菌株，而全球范围内日益严格的限抗乃至禁抗政策，进一步压缩了传统抗菌剂的应用空间。在此背景下，裂解性噬菌体因其高宿主特异性、感染部位自我复制、活性自限及安全性良好等优势，成为替代抗生素防控禽源沙门氏菌的前沿策略。

“多靶点协同”鸡尾酒设计突破：靶向不同受体的四联噬菌体实现减菌与菌群调控双重效应

设计了一种由四株裂解性噬菌体（GSP162、GSP193、GSP001和GSP032）组成的鸡尾酒制剂，分别靶向沙门氏菌脂多糖（LPS）O-抗原、LPS外核心、外膜蛋白BtuB以及LPS外核心/外膜蛋白TolC等多重受体。相较于单一噬菌体，该多靶点鸡尾酒在体外和鼠类模型中已展现出显著延缓耐药突变株出现及增强治疗效果的协同优势。本研究进一步利用天然携带青霉素耐药性的肠炎沙门氏菌SE006株建立了雏鸡肠道感染模型，通过饮水持续给予10¹⁰ PFU/mL的噬菌体鸡尾酒。结果显示，处理后第1天和第4天，雏鸡盲肠中S. Enteritidis载量较未处理组分别平均降低0.75±0.34 log₁₀ CFU/g和1.01±0.33 log₁₀ CFU/g（第4天差异达统计学显著，P<0.05），且在整个16天观察期内，噬菌体处理组的细菌负荷始终维持在更低水平。值得注意的是，噬菌体在盲肠中于第1天即可检测到高滴度（5.49±0.09 log₁₀ PFU/g），但随后迅速降至检测限以下，提示其在肠道内的持续留存能力有限。同时，感染导致的肝脏和脾脏细菌载量上升趋势也在噬菌体组中得到一定遏制，尽管差异未达统计学显著。

图1. 感染模型的实验设计与分组情况

关键发现

1、噬菌体鸡尾酒可显著降低雏鸡盲肠中S. Enteritidis的定植水平，处理后第4天细菌载量平均降低约1.01 log₁₀ CFU/g，且疗效可持续至处理后第16天。

2、噬菌体干预有效逆转了S. Enteritidis感染诱导的盲肠菌群失调，恢复厚壁菌门/拟杆菌门比例及有益菌丰度，提升微生物多样性与群落丰富度，重建肠道微生态平衡。

3、在整个处理期间，未从雏鸡盲肠中分离到对噬菌体鸡尾酒产生耐药性的S. Enteritidis突变株，证实多受体靶向策略可有效延缓噬菌体耐药的出现。

未来展望与应用潜力

该研究存在三方面重要局限：其一，噬菌体鸡尾酒未能完全清除肠道中的沙门氏菌，提示需进一步优化其在胃肠道复杂生态环境中的递送方式与稳定性，例如通过微胶囊包封等技术增强其对胃酸和消化酶的抵抗能力，以实现更高效力的生物防控；其二，当前研究仅基于实验室雏鸡感染模型，噬菌体鸡尾酒在商业养殖条件下的田间验证、最佳给药时机与剂量方案，以及对不同血清型沙门氏菌的广谱防控效果尚需深入评估；其三，噬菌体对雏鸡肠道微生物组的长期调控效应、与宿主免疫系统的互作机制及其对禽只生长性能的潜在影响仍有待阐明，这是该策略从实验室走向生产实践前必须完成的安全性及有效性评价。

参考来源：Gao D, Hu D, Xu H, et al. A phage cocktail targeting multiple receptors reduces Salmonella Enteritidis colonization in chicks and modulates the cecal microbiome[J]. Veterinary Microbiology, 2026, 316: 110999. https://doi.org/10.1016/j.vetmic.2026.110999.