肠-肺轴的信使：副干酪乳杆菌MI29及其代谢物棕榈酸激活I型干扰素抗流感

人类肠道微生物群是一个多样的微生物群落，与宿主共生，参与健康和疾病的各个方面。在众多肠道微生物中，乳酸杆菌属因其对宿主健康的有益作用而备受关注，这些乳酸菌用于促进胃肠道健康和维护免疫系统。肠道微生物通过肠-肺轴影响肺部免疫防御已成为研究热点，但具体机制尚不明确。

Kim等人在《Microbiome》上发表综述性论文《Newly isolated lactobacillus paracasei strain modulates lung immunity and improves the capacity to cope with influenza virus infection》从健康人粪便中分离并筛选出一株副干酪乳杆菌MI29，发现其能显著增强I型干扰素信号。小鼠口服MI29后，肺部干扰素刺激基因和促炎细胞因子表达上调，浆细胞样树突状细胞和Ly6C高表达单核细胞数量增加。在亚致死剂量流感病毒感染模型中，MI29预处理组体重下降减少、肺部病毒载量降低、组织损伤减轻。机制研究表明，该保护效应依赖I型干扰素信号，并由MI29产生的棕榈酸经Gpr40/120受体介导。主要内容如下：

1、菌株的筛选与鉴定：

研究者从86份健康人粪便样本中分离出约500个菌落，经PCR鉴定为乳杆菌属或双歧杆菌属。利用IFN-α/β报告细胞系进行功能筛选，发现副干酪乳杆菌MI29激活报告基因的能力最强，而另一株副干酪乳杆菌MI3活性较弱，被选为对照菌株。

2、口服MI29对肺部免疫的影响

小鼠每日口服MI29（1×10^9 CFU），持续2周。与PBS或MI3处理组相比，MI29组肺部干扰素刺激基因（Oas1、Cxcl10、Ifit1、Ifit3、Rsad2、Irf7、Oasl2、Mx1）和促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-18）mRNA表达显著升高。流式细胞术显示，MI29组肺部CD11c+PDCA-1+浆细胞样树突状细胞和Ly6C高表达单核细胞的数量和频率均增加。

3、MI29对流感病毒感染的保护作用

MI29预处理2周后，以亚致死剂量流感病毒A/PR8感染小鼠。MI29组体重下降幅度小于对照组，肺部病毒滴度降低，IFN-α/β蛋白水平升高。组织病理学检查显示MI29组肺部组织破坏、上皮损伤和中性粒细胞浸润程度较轻。转录组分析表明，MI29组肺部炎症反应、防御反应和白细胞迁移相关通路基因表达上调。

4、保护效应的IFN-I依赖性

为验证I型干扰素的作用，研究者使用IFNAR1基因敲除小鼠。在敲除小鼠中，MI29处理组与PBS组相比，体重变化、病毒滴度、IFN-α/β水平和组织病理学评分均无显著差异，干扰素刺激基因也未上调。这表明MI29的抗流感保护作用主要由I型干扰素信号介导。

5、代谢组学与脂肪酸机制

非靶向代谢组学分析显示，MI29组小鼠盲肠内容和肺组织中脂肪酸相关代谢物富集。体外实验表明，MI29培养上清或棕榈酸可增强IFN-α/β报告细胞活性，该效应可被Gpr40/120拮抗剂阻断。MI29培养上清中棕榈酸含量高于MI3。基因表达分析显示，MI29的脂肪酸合成相关基因（accA、accB、accC、accD、fabD、fabH、fabZ）mRNA水平高于MI3和模式菌株KCTC 3510，尽管启动子序列在三株菌中完全一致。全基因组测序显示MI29与MI3在碳水化合物利用和酶谱上存在差异。

6、Gpr40/120依赖性的验证

在野生型小鼠中同时给予MI29和Gpr40/120拮抗剂后，拮抗剂处理组体重下降更显著，病毒载量升高，IFN-α/β水平降低，肺部损伤加重，干扰素刺激基因和促炎因子表达下调。这表明MI29的保护效应依赖Gpr40/120信号通路。

总结：该研究从健康人肠道中分离出副干酪乳杆菌MI29，证实其通过肠-肺轴增强肺部抗流感免疫。MI29产生的棕榈酸经Gpr40/120受体激活I型干扰素信号，增加浆细胞样树突状细胞和Ly6C高表达单核细胞数量，从而提升宿主对流感病毒的防御能力。该研究为益生菌通过代谢物调节远端器官免疫提供了新的机制证据，也为开发针对呼吸道病毒感染的益生菌制剂提供了候选菌株和理论基础。

文献连接：Kim S, Lee S, Kim T Y, et al. Newly isolated lactobacillus paracasei strain modulates lung immunity and improves the capacity to cope with influenza virus infection[J]. Microbiome, 2023, 11(1): 260.DOI: 10.1186/s40168-023-01687-8.