类风湿关节炎新突破口！干酪乳酪杆菌依托丁酸与表观修饰双向调控肠-关节轴

类风湿关节炎是临床十分常见的慢性全身性自身免疫性疾病，发病群体覆盖中青年至中老年人群，致残风险较高。该病以滑膜持续性炎症、关节软骨与骨质进行性侵蚀破坏、全身多系统免疫失衡为核心特征，长期使用传统抗炎、免疫抑制药物不仅存在胃肠道损伤、肝肾毒性、免疫力过度抑制等不良反应，也难以从根源阻断疾病复发，临床诊疗始终存在未被满足的需求。

随着肠道微生物领域研究不断深入，“肠-关节轴”假说得到大量基础与临床数据佐证，肠道菌群失衡、肠上皮屏障破损会造成肠道内毒素、炎症因子渗漏进入外周血液循环，随体液循环远距离侵袭关节滑膜组织，持续驱动关节局部慢性炎症反应。这意味着肠道微生物是调控类风湿关节炎病程进展的关键靶点，但目前学界仍缺少能完整串联“人体临床特征-动物体内疗效-细胞分子通路”的系统性研究，适合干预类风湿关节炎的特异性益生菌及其完整作用机制尚不清晰。

2026年7月21日，Gut Microbes刊发一项突破性研究Probiotic Lactobacillus casei improves immune microenvironment in rheumatoid arthritis via gut microbiota-butyrate-HDAC/NF-κB signaling，系统完整地阐释了干酪乳酪杆菌（Lactobacillus casei）依托肠道菌群-丁酸- HDAC/NF-κB信号轴，改善类风湿关节炎机体免疫微环境紊乱的多层级代谢调控机制，为益生菌制剂应用于类风湿关节炎预防、辅助治疗提供了坚实的人体临床、动物实验与分子生物学证据，同时为风湿免疫病的肠道靶向干预开辟了全新转化研究方向。

该研究搭建了三位一体的完整科研模型，分别纳入类风湿关节炎患者临床队列、胶原诱导性关节炎小鼠动物模型、人源成纤维样滑膜细胞体外细胞模型，从人体样本、活体动物、细胞分子三个层面逐层递进，全面解析干酪乳酪杆菌对类风湿关节炎的保护效应与深层调控通路。

一、RA患者天然缺乏干酪乳酪杆菌

研究团队首先收集健康志愿者与确诊类风湿关节炎患者的粪便样本，开展高通量微生物测序对比分析，挖掘疾病人群特征性菌群变化，得到具备临床参考意义的关键结论。检测结果显示，类风湿关节炎患者粪便中干酪乳酪杆菌的菌群丰度显著低于健康对照人群。进一步相关性分析表明，该益生菌的丰度水平与患者血清类风湿因子、促炎因子IL-6浓度呈显著负相关。简单来说，患者体内干酪乳酪杆菌越少，类风湿炎症标志物水平越高，关节炎症活动度越强。

这一组人体临床样本数据，直接建立起干酪乳酪杆菌丰度与类风湿关节炎发病、病情活动度之间的关联，从真实人体样本层面印证了干酪乳酪杆菌缺失是类风湿关节炎发病的重要菌群诱因，也充分说明外源性补充干酪乳酪杆菌具备干预类风湿关节炎的潜在临床价值，为后续动物机制实验奠定了临床依据。

二、干酪乳酪杆菌同步修复肠道与关节损伤

研究人员构建经典胶原诱导性关节炎小鼠模型，对模型小鼠持续给予干酪乳酪杆菌干预，持续观察小鼠关节、肠道病理形态及全身炎症指标变化，结果证实该益生菌可同步实现肠道屏障修复与关节炎症缓解，多重改善患病机体病理损伤。在关节病变改善层面，干酪乳酪杆菌干预后，模型小鼠足爪关节红肿、软组织增生情况明显减轻，关节切片病理检测可见滑膜炎性细胞浸润大幅减少，软骨磨损、骨组织侵蚀程度得到有效遏制，能够显著延缓类风湿关节炎带来的关节骨质破坏。在肠道屏障保护层面，该益生菌可显著上调肠道紧密连接蛋白ZO-1、Occludin以及肠道保护性黏蛋白MUC2的基因与蛋白表达水平，加固肠上皮细胞之间的连接结构，修复受损肠黏膜屏障，减少肠道内有害代谢物、促炎因子渗漏进入血液，切断肠源性炎症持续刺激全身免疫的源头。在全身免疫调控层面，检测小鼠外周血清炎症因子发现，TNF-α、IL-6等多种促炎因子含量显著下降，机体过度活化的炎症免疫状态得到有效平复，从全身层面缓解自身免疫紊乱。

三、菌群重塑→丁酸累积，双重通路抑制关节炎症

1. 重塑肠道菌群，提升抗炎代谢物丁酸

患病小鼠肠道普遍存在菌群多样性下降、有益菌减少、致病菌富集的失衡特征，而干酪乳酪杆菌干预能够有效逆转这一紊乱状态，全面恢复肠道微生物群落丰富度。同时，该益生菌可特异性富集Butyricicoccus等一类核心产丁酸功能菌群，大幅提升小鼠粪便中丁酸（短链脂肪酸）的分泌浓度。丁酸是肠道微生物产生的核心抗炎代谢小分子，既能够直接维护肠道黏膜稳态，又可经血液循环抵达关节滑膜组织，作为关键信号分子串联起肠道与关节之间的抗炎调控网络，是干酪乳酪杆菌发挥全身保护作用的核心中间介质。

2. 抑制HDAC/NF-κB经典促炎通路

干酪乳酪杆菌与其代谢产物丁酸可形成协同抗炎效应，双重靶向调控滑膜组织内的炎症信号通路。二者能够显著抑制滑膜细胞中组蛋白去乙酰化酶HDAC1/2的表达，同时阻断TLR4与MyD88蛋白的相互结合，进而抑制下游NF-κB经典促炎信号通路的活化。NF-κB是调控大量促炎因子转录的核心开关，通路被抑制后，滑膜细胞促炎介质分泌大幅减少，从分子源头阻断滑膜慢性炎症持续放大。

3. 调控蛋白O-GlcNAc糖基化修饰，协同抗炎

本研究创新性补充了表观遗传修饰调控这一全新作用维度，完善了益生菌干预自身免疫病的分子机制体系。研究证实，干酪乳酪杆菌可降低细胞内O-GlcNAcase水解酶活性，减少STAB1蛋白糖基化修饰的降解，显著增强STAB1蛋白的O-GlcNAc糖基化修饰水平。该修饰通路可与丁酸介导的抗炎通路相互协同，共同抑制成纤维样滑膜细胞异常增殖与炎症因子释放，多维度压制关节局部炎症反应，为类风湿关节炎的表观靶向治疗提供了新靶点。

从基础理论创新角度来看，该研究完整搭建起“益生菌补充-肠道菌群重塑-丁酸代谢累积-组蛋白乙酰化调控-蛋白O-GlcNAc糖基化修饰-炎症信号通路抑制”的完整肠-关节轴调控链条，打通肠道微生物代谢、表观遗传修饰、炎症信号传导三大独立调控网络，极大丰富了“肠-关节轴”理论体系，为风湿免疫疾病的微生物基础研究提供了完整、可复刻的研究范式。从临床应用指导层面分析，研究明确干酪乳酪杆菌是适配类风湿关节炎人群的特异性靶向益生菌，为类风湿关节炎患者日常膳食益生菌补充、临床联合益生菌辅助治疗方案提供了可靠的实验依据。同时，研究中新发现的HDAC、NF-κB、O-GlcNAc糖基化通路均可作为类风湿关节炎新药研发靶点，为低毒副作用口服益生菌制剂、丁酸类靶向抗炎药物、小分子表观调节剂的开发提供清晰思路。

参考文献：Yanmiao Ma, Mingyang Li, Liyuan Jian, et al. Probiotic Lactobacillus casei improves immune microenvironment in rheumatoid arthritis via gut microbiota-butyrate-HDAC/NF-κB signaling. Gut Microbes. 2026-07-21;18(1):2698969.doi:10.1080/19490976.2026.2698969.