抗生素扰乱肠道菌群通过肺-肠免疫轴加剧流感致死

Zhu等人在《Gut Microbes》上发表论文《The potential immunological mechanisms of gut microbiota dysbiosis caused by antibiotics exacerbate the lethality of influenza viruses》中，用H1N1感染小鼠，系统研究了抗生素干预对流感致死率、抗病毒药物疗效及肺-肠免疫轴的影响。研究结果显示，感染前进行抗生素预处理后，小鼠的死亡率和肺损伤程度均有所增加，同时奥司他韦的保护作用受到影响。进一步实验将这一现象与肠道菌群变化以及RIG-I/MDA5/IPS-1抗病毒信号通路联系起来。感染后使用抗生素并联合奥司他韦，则表现出不同的治疗结果。具体结果如下：

1、抗生素干预加剧流感致死并削弱奥司他韦疗效：

小鼠分为9组，包括对照、病毒对照、抗生素预处理（感染前3天）、抗生素治疗（感染后）、奥司他韦单用及各联合组。抗生素预处理组死亡率达75%（对照病毒组40%），平均生存时间从13.6天缩短至11.5天，肺损伤评分显著升高。奥司他韦单用组死亡率为12.5%，但抗生素预处理+奥司他韦组死亡率升至37.5%，表明抗生素预处理显著削弱了抗病毒药物效果。感染后给予抗生素+奥司他韦组死亡率反而降至0，提示联合用药时机至关重要。此外，阿奇霉素、甲硝唑和诺氟沙星等常用抗生素在感染前使用时，也表现出随剂量增加而死亡率升高的趋势。粪菌移植能够改善抗生素预处理小鼠的体重下降情况，并降低死亡率。

2、抗生素改变肠道菌群组成与功能

16S rRNA测序显示，抗生素处理会导致物种丰富度（ACE指数）和多样性显著降低，微生物失调指数升高。LEfSe分析显示，乳杆菌属、副拟杆菌属等有益菌丰度下降60%-85%，肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等条件致病菌显著富集（分别升高6.8倍和4.5倍）。功能预测显示：抗生素组碳水化合物、氨基酸、辅酶代谢功能受抑，应激相关通路富集。相关性分析显示，乳杆菌属与MCP-1、TNF-α、IL-6等促炎因子呈负相关，肺炎克雷伯菌、埃希-志贺菌属与上述因子呈正相关。

3、 抗生素阻断RIG-I/MDA5/IPS-1抗病毒信号通路

病毒感染后，宿主通过RIG-I/PKR识别病毒RNA，激活RIG-I/MDA5信号，经接头蛋白IPS-1（MAVS）向下游传递信号，启动I型干扰素产生和病毒清除。研究发现，抗生素预处理组肺和肠组织中PKR、RIG-I、ISG15、TRIM25、MDA5的mRNA水平升高，但IPS-1（MAVS）的mRNA水平显著降低。IPS-1是连接RIG-I/MDA5与下游TBK1-IRF3和IKK-NF-κB激活的关键接头蛋白，其下调导致I型干扰素诱导受损，抗病毒信号减弱。该模式在肺和肠组织中一致，表明抗生素通过肺-肠免疫轴系统性削弱宿主抗病毒能力。与此一致，抗生素预处理组病毒载量显著高于对照组。感染后给予抗生素并联合奥司他韦，可以在一定程度上恢复IPS-1表达，并改善小鼠生存情况。

这项研究比较了抗生素在流感感染前后使用所产生的不同影响。感染前进行抗生素预处理会增加小鼠死亡率和肺损伤程度，同时削弱奥司他韦的保护作用；而感染后使用抗生素并联合奥司他韦，则表现出较好的治疗结果。机制研究发现，抗生素处理伴随着肠道菌群结构改变以及肺、肠组织中IPS-1表达下降，提示肠道微生态变化可能参与流感感染过程中的肺-肠免疫调节。研究结果也从免疫反应角度说明，病毒感染时应避免没有明确指征的抗生素使用，并需要进一步关注抗生素与抗病毒药物联合应用的给药时机。

乳杆菌、双歧杆菌等有益菌在抗生素处理后显著减少，提示补充特定益生菌菌株或合生制剂可能作为流感高风险人群（尤其是近期使用抗生素者）的辅助干预手段。广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队依托在肠道微生物资源挖掘与功能机制解析领域的长期积累，建立了覆盖“菌株筛选—功能验证—产业化应用”的完整技术体系。值得注意的是，近期研究揭示了肠道菌群稳态与肺部抗病毒免疫之间的关键关联：抗生素引起的肠道菌群失调可通过阻断RIG-I/IPS-1抗病毒信号通路，显著削弱宿主对流感病毒的防御能力。这一发现进一步凸显了维持肠道微生态平衡在系统性免疫调控中的基础性作用。基于此，团队围绕肠道屏障强化与菌群平衡调控等核心方向，筛选出多株具备专利保护的益生菌菌株，通过调节运动后肠道微生态，为运动人群的日常健康维护提供菌群层面的支持。

团队联合广东科环生物科技有限公司实现科研成果落地转化，推出“清扫-强基-固本”益生菌固体饮料，产品定位于日常肠道健康维护。同时，团队面向行业开放“菌株技术授权/联合研发”通道，支持合作伙伴针对特定人群和应用场景开发差异化产品。

文献连接：Zhu J, Huang Z, Lin Y, et al. The potential immunological mechanisms of gut microbiota dysbiosis caused by antibiotics exacerbate the lethality of influenza viruses[J]. Gut Microbes, 2026, 18(1): 2609451. DOI: 10.1080/19490976.2025.2609451