天然母体免疫保护新生儿免受大肠杆菌败血症

大肠杆菌是新生儿败血症的主要致病菌，约每1000名活产婴儿中就有1例感染。然而，考虑到大肠杆菌在出生后不久即开始定植，且新生儿宿主防御成熟存在缺陷，为何感染并未更频繁地发生，这一问题值得深入探究。健康个体中持续存在针对大肠杆菌和其他共生菌的天然抗体，提示共生菌定植诱导的系统性免疫原性是常态而非例外。本研究通过临床前模型和人类新生儿血斑标本分析，系统验证了垂直转移的天然母体抗体在保护新生儿免受大肠杆菌感染中的关键作用。

EcN定植诱导广谱交叉反应性免疫

研究者首先建立了成年小鼠持续肠道定植非致病性人源益生菌大肠杆菌Nissle 1917的模型。单次口服接种后7天内，EcN在粪便中达到定植平台，且仅限于消化道，未扩散至脾脏、肝脏和脑等正常无菌组织。EcN定植诱导血清抗EcN IgG滴度进行性升高，第50天达到平台，以IgG2b和IgG1亚类为主。值得注意的是，EcN定植诱导的IgG对多种临床分离株（包括引起新生儿败血症的ST95、ST69、ST131和ST1193序列型）表现出广泛的交叉反应性，且血清对这些临床分离株的调理活性与IgG滴度呈正比。进一步研究表明，即使菌株缺失O抗原、K荚膜或鞭毛等血清型决定结构，交叉反应性依然保留，提示存在其他保守靶标。

OmpA是母体IgG的关键靶标

外膜蛋白A是大肠杆菌外膜中含量丰富的保守蛋白，具有多个跨膜结构域和四个外表面环状结构域。研究者使用涵盖OmpA外环1、2、4及两个loop 3变体的五种肽段评估了OmpA的免疫原性。结果显示，EcN定植诱导抗OmpA环肽特异性IgG显著升高，而用缺失ompA的EcN定植则无此效应。OmpA缺失还导致EcN特异性IgG减少，表明OmpA不仅是重要靶标，也是EcN定植诱导血清免疫原性的必需因子。此外，EcN定植诱导的血清交叉反应性还扩展至其他肠杆菌科细菌（如克雷伯菌、耶尔森菌、柠檬酸杆菌、肠杆菌和沙门氏菌），但不包括革兰氏阳性金黄色葡萄球菌、单核细胞增生李斯特菌或白色念珠菌。

IgG通过调理作用保护新生儿

为了验证抗体在定植诱导保护中的必要性，研究者将EcN定植野生型小鼠或B细胞缺陷μMT−/−小鼠的血清转移至受体小鼠。结果显示，只有来自EcN定植野生型小鼠的血清能够转移保护，而来自EcN定植μMT−/−小鼠的血清则无保护作用。在新生儿模型中，EcN定植母鼠所生的3日龄幼鼠对UTI89感染的死亡率和组织病原负荷显著降低，而来自EcN定植μMT−/−母鼠的幼鼠则失去保护。通过交叉抚育实验，研究者发现产前和产后转移均具有保护作用，但产后经母乳转移的作用更为显著。机制上，补体和IgG Fc受体（FcγRI、FcγRII、FcγRIII、FcγRIV）对新生儿保护是同时必需的，而CD22则非必需。值得注意的是，与成年小鼠不同，来自EcN定植供体的血清在FcγRnull、C3−/−和C1q−/−成年受体中仍保持保护作用，表明新生儿对调理作用的依赖性更为专一。

人类新生儿败血症中抗大肠杆菌IgG显著降低

研究者利用出生后第一天采集的新生儿干血斑标本，比较了100例大肠杆菌败血症患儿与性别、胎龄和出生时间匹配的对照组婴儿。结果显示，败血症患儿血斑中抗大肠杆菌IgG滴度较对照组平均降低约10倍，其中IgG2亚类降低更为显著（超过40倍）。抗OmpA IgG也显著降低，而总IgG水平在两组间无显著差异。更重要的是，败血症患儿血斑中抗大肠杆菌调理活性在巨噬细胞和中性粒细胞中均显著降低。按出生胎龄分层分析进一步表明，抗大肠杆菌IgG和调理活性的降低在早产儿中更为明显，但无论胎龄和感染发生时间如何，败血症患儿的抗大肠杆菌IgG和调理活性均持续降低。

研究意义与展望

本研究通过临床前模型和人类标本分析，系统证明了垂直转移的天然抗大肠杆菌IgG抗体及其调理功能是保护新生儿免受大肠杆菌败血症的关键因素。抗大肠杆菌IgG水平或IgG依赖性调理活性低于特定阈值的新生儿，其败血症风险显著升高。这些发现支持将抗大肠杆菌IgG检测纳入产前筛查，类似于目前对破伤风或水痘等病原体血清免疫力的评估。靶向OmpA尤其是其外结构域，可能具有重要的诊断和疫苗开发价值。此外，孕前母体肠道定植益生菌EcN诱导的交叉反应性抗体，为通过母体干预预防新生儿感染提供了新策略。

文献链接：https://doi.org/10.1038/s41586-026-10225-z