病毒下一步会变在哪里？AI开始从时间序列中提前寻找高风险突变

新变异株出现之前，能不能先看到它的“影子”？

病毒不会停止进化。一个氨基酸的改变，有时看起来很小，却可能影响病毒传播、抗体识别，甚至产生新的免疫逃逸能力。因此，一个很现实的问题摆在研究人员面前：能不能在新变异株真正流行之前，就提前判断病毒下一步可能在哪里发生突变？

预测病毒变化，关键是把“时间”放进模型里

传统的序列分析，常常更关注病毒现在是什么样。PRIEST多看了一步。它不仅看序列，还关注这些序列是什么时候出现的。研究人员从GISAID收集了2019年底到2022年上半年的SARS-CoV-2刺突蛋白序列。随后把时间按季度划分。每三个月作为一个时间节点，总共构建出10个时间步。SARS-CoV-2变化速度较快。如果一年只划成一个时间点，很多短期变化可能会被“压平”。把时间缩短到季度后，模型能够看到更细的进化轨迹

一个位点怎么变化？先看看它周围的“邻居”

模型并不是把整条蛋白序列直接塞进去。研究人员把注意力集中到具体突变位点。对于一个目标位置，会提取它周围3个相互重叠的三肽片段。然后利用ProtVec，把这些短氨基酸序列转化成计算机能够识别的数字向量。可以把它理解成一种“蛋白质语言”。一个氨基酸是否容易变化，并不一定只由它自己决定。周围是什么氨基酸，同样可能产生影响。论文第3页的示意图就展示了这一过程：先截取突变位点附近的多个三肽，再把这些信息组合起来，形成该位置的特征表示。

卷积加Transformer，让模型同时看局部和时间

PRIEST的核心结构并不只有一种神经网络。其中一部分使用一维卷积网络。它负责从序列特征中寻找局部规律。另一部分使用Transformer注意力机制。它更擅长处理不同时间节点之间的关系。模型还特意加入了“时间遮罩”。也就是说，在预测过去某个时间点时，不能偷看未来信息。否则模型就可能把未来已经发生的变化提前“泄露”给过去，结果虽然看起来很好，却失去了真正预测未来的意义。

和多种模型相比，PRIEST表现更稳定

研究人员把PRIEST与RNN、LSTM、GRU、CNN、Tempel和TEMPO等模型进行了比较。在使用6个时间步时，PRIEST的 MCC达到0.747，F-score达到0.927，在论文比较的模型中表现最好。对于3个时间步，它的MCC也达到0.699。研究人员还比较了ROC和Precision-Recall曲线。在3、6和9个时间步的设置下，PRIEST的AUROC和AP都高于用于比较的基线模型。最终，研究团队选择6个时间步的版本继续进行后续分析。

AI“生成”的未来病毒，像不像真实出现的病毒？

只预测“哪里会变”还不够。研究人员进一步根据PRIEST预测的突变，构建了新的模拟序列，再把这些序列与2022年第二季度真实出现的序列比较。结果发现，两组序列在向量空间中比较接近。平均向量的欧氏距离为 0.368，余弦差异只有 0.024。在聚类分析中，模拟序列形成的多个类别，也大多能与真实序列中的相应类别对应。这意味着模型生成的结果并不是完全随机拼出来的。至少从序列特征来看，它们与真实病毒的变化方向具有一定相似性。

PRIEST也有明显局限

它需要足够的历史序列，才能学习病毒如何随时间变化目前模型的生物学解释仍不够充分，预测出来的高风险突变，还需要更多实验验证。所以，它并不是在精确“预言”下一种病毒。更现实的价值是提前筛选。面对成千上万个可能的氨基酸变化，实验室不可能全部验证。如果先由模型找出更值得关注的位置，再结合流行病学监测、结构分析和实验验证，就有机会更早发现潜在高风险变异。病毒进化无法停止。但我们也许可以从过去留下的序列里，提前捕捉它下一步变化的方向。

参考文献：

[1]Saha G, Sawmya S, Saha A, Akil MA, Tasnim S, Rahman MS, Rahman MS. PRIEST: predicting viral mutations with immune escape capability of SARS-CoV-2 using temporal evolutionary information. Brief Bioinform. 2024 Mar 27;25(3):bbae218. doi: 10.1093/bib/bbae218. PMID: 38742520; PMCID: PMC11091746.