抗体还没“失效”，AI先模拟病毒下一步：深度学习筛选更耐变异的治疗抗体

病毒一直在变，抗体药物能不能提前“多走一步”？

在新冠疫情早期，单克隆抗体曾是重要的治疗手段之一。它们可以识别病毒刺突蛋白上的特定区域，阻止病毒进入人体细胞。但随着病毒不断变异，问题也随之出现。原本有效的抗体，面对新的变异株时，可能迅速失去作用。2025年，一项发表于《Nature Biomedical Engineering》的研究提出了新的思路：与其等新变异株出现后再测试抗体，不如提前模拟大量可能出现的突变，再筛选更耐变异的抗体。

先造出一个巨大的“未来突变库”

这项研究的第一步不是直接训练AI，而是先人为构建一个大规模突变库。研究人员以Omicron BA.1的RBD为基础，把这一段蛋白拆分成多个片段，再人为引入不同突变，最后重新拼接成完整RBD。这个区域共有201个氨基酸。研究团队设计了大量单突变和双突变组合，再通过组装形成更复杂的多突变序列。最终得到的文库规模超过1亿。这样一来，实验就不再只盯着已经出现的变异株，而是可以提前探索大量“还没有出现”的突变组合。

哪些突变还能感染，哪些开始“躲抗体”？

有了突变库之后，研究人员把不同RBD变体展示在酵母细胞表面。第一步，先检测这些突变后的RBD还能不能与人体ACE2受体结合。只有仍能结合ACE2的变体，才更有可能保留进入宿主细胞的能力。第二步，再测试它们还能不能被治疗性抗体识别。研究一共分析了8种中和抗体。通过流式细胞分选，研究人员把“还能结合抗体”和“已经逃逸抗体”的序列分别筛选出来，再进行深度测序。这样就得到了一套规模很大的数据，告诉模型哪些突变仍能维持功能，哪些突变更容易造成抗体逃逸。

多个突变放在一起，结果可能完全不同

真实病毒进化并不是一次只改变一个位置。一个突变单独出现时，影响可能并不明显，但与其他突变组合之后，效果可能被明显放大。研究中就发现，BA.1中的一些单独突变，对某些抗体的中和能力影响并不算特别大，但多个突变同时出现时，中和能力下降可以超过200倍。这说明，只看单个位点远远不够。突变之间还可能存在相互作用。有些会增强逃逸，有些又可能抵消另一个突变带来的影响。

深度学习开始识别复杂的突变组合

为了处理这种复杂关系，研究人员训练了深度学习模型。模型的输入是完整RBD氨基酸序列，输出则是它是否还能结合ACE2，或者是否还能被某一种抗体识别。研究采用了卷积神经网络，让模型从整条RBD序列中学习不同位置之间的组合关系。相比只分析一个突变，深度学习更适合处理这种多位点同时变化的情况。它可以从大量实验数据中寻找规律，再把这些规律用于尚未实际测试过的变异序列。

模型判断抗体是否失效，准确率达到87.5%

模型训练完成后，研究人员用已经有实验结果进行测试。在72组组合中，模型正确判断了63组，整体准确率达到87.5%。值得注意的是，模型在一些情况下会表现得更加保守。也就是说，它可能把某些实际上仍能结合的情况提前判断成逃逸。对于治疗性抗体筛选来说，这并不一定是坏事。因为在药物研发早期，提前排除可能不够稳定的抗体，往往比等到病毒发生突变后再发现药物失效更有意义。

从“追着病毒跑”，变成提前做压力测试

这项研究并不是在准确预测下一种Omicron一定会长什么样。真实的病毒进化还受到传播能力、宿主免疫、细胞感染能力以及不同突变之间相互作用等多种因素影响。但这项工作提供了一种新的抗体研发思路。过去，通常是新变异株先出现，再检测原有抗体还能不能用。现在则可以反过来。先在实验室构建大量潜在突变，再让AI模拟病毒继续进化，最后筛选在这些变化面前仍然有效的抗体和抗体组合。这样做不能完全预言未来，却可以让抗体药物在真正遇到新变异株之前，先经历一次“压力测试”。

参考文献

[1] Frei L, Gao B, Han J, Taft JM, Irvine EB, Weber CR, Kumar RK, Eisinger BN, Ignatov A, Yang Z, Reddy ST. Deep mutational learning for the selection of therapeutic antibodies resistant to the evolution of Omicron variants of SARS-CoV-2. Nat Biomed Eng. 2025 Apr;9(4):552-565. doi: 10.1038/s41551-025-01353-4. Epub 2025 Mar 5. PMID: 40044817; PMCID: PMC12003156.