热量限制不仅延寿，还能降低全基因组体细胞突变

　　体细胞突变会随着年龄增长在不同组织和细胞中持续累积，被认为是衰老过程中“基因组不稳定性”的重要表现之一。然而，热量限制(CR)这一经典的延寿手段是否能够直接影响全基因组范围的体细胞突变，目前尚不清楚。

　　2026年9月9日，来自纽约大学格罗斯曼医学院的研究团队在 Cell 杂志发表题为“Caloric restriction modulates genome-wide somatic mutation in mice”的文章。

　　该研究通过对肝脏、肾脏、肝细胞以及小脑神经元中的DNA进行高精度测序，发现热量限制可以降低多种组织和细胞类型中的体细胞突变数量，这种措施不仅能减少替换型突变，还能降低插入/缺失型突变的频率。

　　此外，热量限制还能降低导致哺乳动物中大多数突变的单碱基替换突变过程SBS5的活性。值得一提的是，热量限制带来的突变减少效果在那些不参与转录的区域最为显著。

　　研究人员首先将19月龄雄性小鼠分为自由摄食(AL)、热量减少30%且集中于暗周期开始阶段进食(CR-night-2h)，以及热量减少30%且全天分散进食(CR-spread)三组，通过对肝脏、肾脏、流式分选肝细胞及小脑神经元进行体细胞突变检测，发现CR能够降低多个组织和细胞类型中的全基因组体细胞突变负荷，同时影响碱基替换和插入/缺失突变。

　　突变特征分析发现，CR并非简单地降低某一种特定类型的突变，而是能够影响全基因组突变谱。其中最值得关注的是SBS5.这一突变过程在不同组织中占据主要地位，是哺乳动物体细胞突变的重要来源之一。CR能够降低SBS5相关突变过程的活性，提示热量限制可能通过改变内源性DNA损伤或DNA修复平衡，抑制与年龄相关的主要突变积累过程。

　　此外，CR降低体细胞突变的作用存在明显的基因组区域选择性。研究按照转录活性将基因组划分为非转录区域以及不同表达水平的区域后发现，在肝脏、肾脏和肝细胞中，CR对碱基替换突变的降低作用主要集中于基因间区和低转录活性区域，而在高表达区域中的作用明显减弱。换言之，CR并不是简单地使整个基因组“整体减慢突变”，而更倾向于保护原本DNA修复相对有限的基因组区域。

　　研究人员进一步从染色质状态分析这一现象，发现CR的抗突变作用与染色质可及性也存在一定关联，并且总体趋势与其在低转录区域中的效应一致。

　　最后，研究人员比较了两种具有不同寿命效应的CR方案。此前研究显示，CR-night-2h能够使小鼠中位寿命延长约35%，而CR-spread仅延长约11%。然而，本研究并未发现两种方案在全基因组替换突变和indel负荷降低程度上存在与寿命延长幅度相对应的差异。这提示全基因组体细胞突变负荷虽然是CR影响的一个重要衰老相关指标，但并不是决定小鼠寿命的唯一因素。

　　总的来说，该研究把经典的热量限制延寿现象与衰老核心标志之一——基因组不稳定性，直接联系起来，表明CR可以降低小鼠多个组织和细胞类型中的体细胞突变负荷，并降低主要的SBS5突变过程活性;更重要的是，这种抗突变效应具有明显的基因组空间选择性，在转录活性较低区域更加突出。

　　但需要强调的是，本研究目前证明的是CR与体细胞突变降低之间的关联及其全基因组特征，并不能据此证明“降低体细胞突变就是CR延长寿命的主要原因”。两种CR方案的寿命获益与突变负荷下降并不呈简单的定量关系，而且结构变异、克隆选择以及未检测组织中的突变变化等因素仍可能参与CR的延寿作用。

　　参考文献：

　　https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00940-2