从致幻蘑菇到抗抑郁新药：裸盖菇素，正在重启一场精神医学革命

重度抑郁症 (MDD) 已成为全球疾病负担的主要来源之一，传统 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 类抗抑郁药物需要长期每日服用，起效周期长，大量患者发展为难治性抑郁症（TRD），现有治疗手段效果有限，临床上迫切需要新型治疗方案。裸盖菇素（Psilocybin，4-PO-DMT），源自“致幻蘑菇”裸盖菇属（Psilocybe），是裸盖菇中的主要活性成分，本身为迷幻类前药，进入人体后快速脱磷酸化生成活性代谢产物裸盖菇辛（Psilocin），产生药理与致幻效应，在抑郁症、成瘾等精神疾病领域展现巨大研究价值。2018、2019年美国食品药物管理局（FDA）先后授予其治疗TRD、MDD突破性疗法认定，但它的大规模生产、药理机制、临床风险，依旧充满谜题。

2026 年，Patil S A等人在期刊《MiniReviews in Medicinal Chemistry》发表题为“Psilocybin: Chemical Foundations and Emerging Therapeutic Potential”的综述，系统梳理了裸盖菇素的发展历程、合成工艺、药理特征、临床应用，同时客观讨论现存风险与后续研究方向。

一、被封禁半个世纪：裸盖菇素的跌宕历史

裸盖菇素是天然存在于裸盖菇属（Psilocybe）中的一种吲哚生物碱，早在数百年前就被部分族群用于宗教仪式，追求灵性体验。1958 年，化学家 Albert Hofmann 团队完成裸盖菇素的鉴定与合成，药企 Sandoz 将其推向精神病学临床研究，商品名为“吲哚西宾（Indocybin）”，早期临床观察发现它对精神心理疾病存在潜在价值。

但 1970 年美国将迷幻物质（图1）列为管制物质，相关研究近乎全面停滞，长达数十年。直到 2006 年，第一篇现代临床试验面世，探索裸盖菇素对强迫症的疗效，迷幻医学才正式重启复苏之路。

2018、2019 年 FDA 先后授予裸盖菇素突破性疗法认定，分别针对难治性抑郁症 TRD、重度抑郁症 MDD，直接点燃全球科研热潮。市场预测，到 2032 年美国迷幻药物市场规模将达到 85 亿美元。

图1 最常用的致幻物质

二、药理机制：它是怎么影响大脑的？

裸盖菇素本身是前药，口服之后在体内迅速水解，生成活性代谢产物裸盖菇辛（图2）。 裸盖菇辛作为血清素（5-HT）受体家族中的5-HT₂A 受体部分激动剂，同时结合 5-HT₂C、5-HT₁A 等多种血清素受体，以此调控大脑神经信号传导。具体包括以下三方面：

（1）对 5-HT₂A 受体亲和力极高，Ki=6.0 nM，是产生迷幻感知、神经可塑性改变的核心靶点；

（2） 口服 4-10 mg后，4-PO-DMT起效时间为 10-40 分钟，药效峰值 60-90 分钟，整体效应持续约 6 小时；药代动力学研究显示，增加剂量也具有良好的耐受性，且副作用极小；

（3）不同于 SSRIs 这类传统抗抑郁药，裸盖菇素可以提升大脑谷氨酸、5羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸（GABA）的胞外水平，促进神经可塑性，重塑大脑环路，降低神经炎症水平，这被认为是它快速抗抑郁的底层逻辑。

其核心治疗优势在于可以促进神经可塑性、重塑大脑环路、降低神经炎症。区别于传统抗抑郁药，少量次数给药即可产生长期持续的抗抑郁获益。

图2 前药裸盖菇素及其活性成分裸盖菇辛

三、卡脖子难题：规模化制备是临床转化的关键瓶颈

综述重点指出，裸盖菇素能够推进到 III 期临床试验，最大阻碍之一就是化学合成放大难题。早期 Hofmann 原始合成路线步骤繁琐，需要高危试剂，对温度控制严苛，磷酸化、脱苄基步骤纯化难度高，仅能实现实验室小量制备，无法满足临床试验公斤级药物需求。

基于该瓶颈，后续多个研究团队持续迭代合成工艺，包括以下五个方案：

1.Hofman在山德士公司开发的首个方法采用草酰氯参与的亲电芳香取代反应，随后经酰胺化和还原反应得到该核心结构。随后以钯碳为催化剂，制得裸盖菇素。对裸盖菇素的4-羟基进行磷酸化反应，再经脱苄基化反应，得到裸盖菇碱；

图3  Hofman及其团队制备裸盖菇素的方法

2.Nichols 和 Frescas在 Hofman合成法的基础上加以改进，优化磷酸化步骤，同时提出备选药理分子裸盖菇素乙酰胺（psilacetin）及其富马酸盐（图4）；

图4  Nichols 和 Frescas改进的裸盖菇素制备方法及合成裸盖菇素乙酰胺及其富马酸盐

3. Shirota 等人以4-乙酰基吲哚为原料，开发了一种极为简洁的克级合成方法，可制备裸盖菇素和4-磷酰氧基-N,N-二甲基色胺，且无需色谱纯化；

图5  Shirota 等人的裸盖菇素制备方法

4. Sherwood 等人为进一步优化4-PO-DMT的合成工艺，研究了各项关键参数，例如反应温度以及各步骤适用的适宜溶剂。通过五步反应制得数克级的4-PO-DMT，总产率达 23%，且无需柱层析与水相后处理；

图6 关键中间体裸盖辛的合成工艺改进

5. Kargbo 实验室开发了4-PO-DMT的第二代合成方法，成功实现了裸盖菇素向4-PO-DMT 的直接磷酸化，并实现了千克级4-PO-DMT的生产。

图7  裸盖菇辛直接磷酸化生成裸盖菇素

为了发现基于4-PO-DMT的新类似物，科研人员正在开展构效关系（SAR）研究，对吲哚环侧链、取代基团进行改造，Sard and Klein等人主要围绕乙胺侧链的N,N-二烷基（对称和/或非对称）基团进行改造，同时对吲哚母核上C-4和N-1位的取代基进行修饰，开发出类似4-PO-DMT药理活性的新型衍生物。

图8  4-羟基-N,N-二烷基色胺的构效关系

四、临床前景：不止抑郁症，还有更多可能性

本篇综述重点聚焦抑郁症分析临床应用前景，同时也梳理了其他潜在适应症。具体包括以下方面：

1、重度抑郁 （MDD）和难治性抑郁（TRD） 

全球 MDD 已经成为疾病负担排名靠前的精神疾病，约 10% 美国成年人确诊 MDD，大量患者对现有药物应答不佳。大量 Ⅱ 期、部分 Ⅲ 期临床试验显示：

（1）在配套心理支持治疗前提下，裸盖菇素可以快速降低抑郁评分，疗效维持数月；部分受试者随访 12 个月依旧维持获益；

（2）和艾司西酞普兰（经典抗抑郁药）对照：两者均可减轻抑郁，但裸盖菇素在社会功能、生命意义感、人际连接等次级结局上表现更优；

（3）癌症伴随抑郁焦虑、双相 II 型共病抑郁人群，也观察到积极治疗信号；姑息治疗患者中过半受试者愿意尝试该疗法。

2、其他潜在方向（大多处于临床前 / 早期小样本）

（1）有助于成瘾问题戒断，例如酒精、烟草物质使用障碍；

（2）缓解终末期肿瘤相关焦虑、精神痛苦；

（3）另有动物实验提示：可以提升认知灵活性、抗衰老、延长细胞寿命，但临床证据尚不充分，仅为假说，不能直接等同于人体有效。

图8 裸盖菇素的治疗用途

五、安全性、风险与现实挑战

本篇综述同时指出，裸盖菇素不能被神化为 “抗抑郁神药”，临床转化仍面临多重现实问题：

1. 急性不良反应：常见有短暂焦虑、恶心、头痛、血压波动、意识混乱，部分受试者出现急性心理应激。现实使用场景中存在致幻剂持续性知觉障碍（ HPPD）风险，虽然截至 2025 年 11 月，规范临床试验中尚未报道该病例，但风险不可忽视。

2. 高度依赖心理干预配套：药物本身不能独立起效，给药前后需要专业心理支持，治疗师的专业水平直接影响安全性与疗效。脱离心理干预会显著提升风险。

3. 临床试验固有局限：现有多数试验样本规模偏小，依赖受试者自我报告，长期大样本真实世界证据仍然不足，完整神经作用机制尚未完全解析。

4. 法律与伦理困境：美国联邦层面仍属于管制物质，各州政策存在差异；未来医疗场景下的准入标准、患者筛选、滥用风险防控，都是亟待解决的伦理与政策问题。

六、总结与未来展望

裸盖菇素凭借独特的药理特性，为难治性抑郁症带来全新治疗思路；化学合成工艺突破实现公斤级制备，支撑临床试验快速推进。但距离广泛临床应用还有很长距离。未来研究重点方向主要聚焦以下几点：

1. 阐明裸盖菇素发挥疗效的分子神经机制；

2. 探究 “致幻体验” 是否为治疗获益的必要条件，开发无致幻作用的新型衍生物；

3. 扩大临床试验样本，覆盖更多样化受试人群；

4. 寻找生物标志物，筛选适合裸盖菇素辅助治疗的目标患者。

参考文献

[1] Patil S A, Hunsberger H C. Psilocybin: Chemical Foundations and Emerging Therapeutic Potential[J]. MiniReviews in Medicinal Chemistry, 2026, 26(11):782791. DOI:10.2174/0113895575429775260119043318