核心提示：在全球范围内日益增加的H. pylori抗生素耐药率使得治疗的成功率不断下降。而进一步发现H. pylori对常用抗菌药物耐药的流行程度及种类在全球地理范围上有很大差异，并与该地区抗生素的使用有关。
2021年12月23日，隶属于美国卫生与公众服务部(U.S. Department of Health and Human Services，HHS)的国家卫生研究院(National Institutes of Health，HIS)在发布的第15版致癌物报告新增了8种物质，幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H. pylori)慢性感染H. pylori被明确列入了已知的人类致癌物。然而，耐药性的出现成为了影响H. pylori感染根除疗法的关键因素，在全球范围内日益增加的H. pylori抗生素耐药率使得治疗的成功率不断下降。而进一步发现H. pylori对常用抗菌药物耐药的流行程度及种类在全球地理范围上有很大差异，并与该地区抗生素的使用有关。目前对于H. pylori耐药性尤其是多药耐药的理解，主要集中在以下几方面：
1、细胞膜变化
近期的研究表明，幽门螺杆菌外膜蛋白在耐药中起着重要作用。在耐药的情况下，高表达的外膜蛋白可形成一个天然屏障，以减少细菌内抗生素的积累。HobB和HopE是外膜蛋白家族的成员，由这些基因编码的“孔蛋白”的狭窄孔通道调节小分子溶质的通过。hobB和hopE基因突变导致细菌内阿莫西林浓度降低，与阿莫西林耐药有关。
2、生物膜
生物膜定义为“相互粘附和(或)粘附在物体表面的基质中的菌群”。生物膜最显著的特征是丰富的胞外聚合物，由多糖、蛋白质、核酸、脂类和一些保护性基质组成。在生理上，在生物膜中生长的细菌与浮游状态的细菌不同。生物膜可以形成一个特殊的通道，将营养物质传递到生物膜深处的细菌，并将代谢废物从菌体中排出，从而增强细菌对外界环境压力的抵抗力。形成生物膜的病原体表现出10~1000倍的抗生素耐药性，生物膜形成是反复难治性幽门螺杆菌感染的主要促成因素。
3、外排泵
外排泵由一系列转运体组成，也被称为多药转运体，在细菌外排有毒物质方面发挥作用。有五种类型的外排泵家族：ABC(ATP结合盒)、MFS(主要催化剂超家族)、RND(耐药结节细胞分化)、SMR(小多药耐药)和MATE(多药及毒素化合物外排)家族。其中，RND家族中的AcrAB-TolC外排泵是最重要的多药耐药外排系统。幽门螺杆菌外排泵主要介导对阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素和四环素的耐药性。药物外排泵不仅介导内源性和获得性多药耐药，而且还参与其他功能，包括细菌应激反应和致病力。此外，外排泵与其他耐药机制(如与外膜渗透屏障)协同作用，导致耐药性增加。Yonezawa等人发现，生物膜的形成将幽门螺杆菌对克拉霉素的耐药性提高了4~16倍。此外，幽门螺杆菌生物膜与耐药结节细胞分化(RND)外排泵家族共同参与了克拉霉素的耐药。
参考文献
[1]Gong Y, Yuan Y. Resistance mechanisms of Helicobacter pylori and its dual target precise therapy. Crit Rev Microbiol. 2018 May;44(3):371-392. doi: 10.1080/1040841X.2017.1418285. Epub 2018 Jan 2. PMID: 29293032.
[2]Tshibangu-Kabamba E, Yamaoka Y. Helicobacter pylori infection and antibiotic resistance - from biology to clinical implications. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2021 Sep;18(9):613-629. doi: 10.1038/s41575-021-00449-x. Epub 2021 May 17. PMID: 34002081.
